帕金森是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是由于黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的選擇性喪失而引起的運(yùn)動(dòng)障礙，又稱為“震顫麻痹”。其典型臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、行動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直姿勢(shì)步態(tài)障礙等。除了常見的運(yùn)動(dòng)癥狀外，帕金森病患者同時(shí)還會(huì)伴有便秘、嗅覺減退、焦慮抑郁、睡眠障礙、感覺異常等非運(yùn)動(dòng)癥狀。

帕金森病的手抖癥狀有以下4個(gè)特點(diǎn)：

● 靜止時(shí)明顯。

● 精神緊張時(shí)加重。

● 做隨意動(dòng)作時(shí)減輕。

● 睡眠時(shí)消失。

動(dòng)作遲緩是帕金森病的核心癥狀：

● 在做起床翻身、刷牙洗臉等日?；顒?dòng)時(shí)，動(dòng)作變得遲緩。

● 缺乏面部表情，不眨眼、雙眼凝視，笑容緩慢出現(xiàn)和消失。

● 聲調(diào)變低，言語不清。

● 寫出的字小而彎曲，難以辨讀。

一、帕金森疾病的現(xiàn)狀

帕金森病目前治療主要以藥物治療為主，輔以康復(fù)鍛煉，必要時(shí)可以考慮手術(shù)治療，主要通過提高腦內(nèi)紋狀體多巴胺水平來達(dá)到治療目的。但是傳統(tǒng)的治療方法無法逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性，同時(shí)也無法增加多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)目。因此，從病因上尋求一種提高神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目的治療方式的突破具有重要意義。

國(guó)外一研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表于《Cells》的綜述，以帕金森為例系統(tǒng)闡述了MSC-Evs（包含間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體）在改善腦部健康，包括改善睡眠及保護(hù)神經(jīng)等方面的作用機(jī)制和潛在應(yīng)用價(jià)值。

帕金森?。?/span>PD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是大腦黑質(zhì)致密部?jī)?nèi)產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元逐漸喪失。全球約有超過1000萬人患有帕金森病，這種第二大常見的神經(jīng)退行性疾病正隨著人口老齡化而不斷增加。傳統(tǒng)的藥物治療雖能在早期緩解癥狀，卻難以阻止疾病進(jìn)展，且長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生副作用。

近年來，科學(xué)家們將目光投向再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尤其是MSC-Evs在改善帕金森病等神經(jīng)退行性疾病方面的潛力。

MSC-Evs是細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡（包含外泌體），攜帶蛋白質(zhì)、RNA（特別是miRNA）和脂質(zhì)等生物活性分子，作為細(xì)胞間通信的重要媒介。

二、研究分享MSC-Evs保護(hù)神經(jīng)的作用機(jī)制

1. 可穿過血腦屏障，并將各種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和免疫抑制因子遞送至受損多巴胺能神經(jīng)元，增強(qiáng)其活力和功能。

2. 可減弱小膠質(zhì)細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的炎癥反應(yīng)，并預(yù)防炎癥誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元損傷。

3. 通過遞送IL-10和TGF-β，抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生（TNF-α和IL-6），并增加多巴胺、5-羥色胺（5-HT）及其代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。

4. MSC-EVs來源的Gli-1通過抑制特異性蛋白1（SP-1）的激活，增強(qiáng)促凋亡Bax基因的表達(dá)，從而抑制多巴胺能神經(jīng)元的凋亡。

5.通過激活腦內(nèi)皮細(xì)胞中的SMAD 3和p38/MAPK信號(hào)通路，促進(jìn)血管網(wǎng)絡(luò)的生長(zhǎng)，其改善了向受損多巴胺能神經(jīng)元的血流。

6.攜帶的多種具有神經(jīng)保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)能力的miRNA，可調(diào)節(jié)基因表達(dá)，防止細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元的恢復(fù)力。

三、MSC-Evs改善睡眠障礙的作用機(jī)制

超過75%的帕金森病患者伴有嚴(yán)重的睡眠障礙，這已成為影響生活質(zhì)量的主要因素之一。傳統(tǒng)安眠藥物雖然短期內(nèi)可改善睡眠，但長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致依賴性、耐受性，甚至可能加重認(rèn)知障礙。因此，尋找既能治療帕金森病核心癥狀又能改善睡眠的新方法成為當(dāng)務(wù)之急。

研究發(fā)現(xiàn)，MSC-Evs可誘導(dǎo)腦和肌肉Arnt樣蛋白-1（BMAL 1）和周期晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)因子2（PER 2）蛋白的合成增加，其是調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律、代謝和受損神經(jīng)元活力的生物鐘的組成部分。

另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，MSC-EVs治療的PD大鼠的總睡眠時(shí)間、慢波睡眠時(shí)間和快波睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，這表明MSC-EVs通過恢復(fù)晝夜節(jié)律相關(guān)基因表達(dá)來顯著改善PD大鼠的睡眠障礙。

四、未來展望

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體作為一類具有多重神經(jīng)保護(hù)功能的納米載體，通過促進(jìn)血管生成、調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥、抑制細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激、增強(qiáng)自噬等多種機(jī)制，在腦部健康的臨床干預(yù)中展現(xiàn)出巨大潛力。

針對(duì)帕金森，現(xiàn)有研究中所用到的使用方也較為豐富，如齊魯細(xì)胞公司與上海瑞金醫(yī)院聯(lián)合開展的“臍帶間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞來源外泌體治療帕金森病的安全性和有效性臨床研究”項(xiàng)目中所用到的鼻噴的形式，這種遞送方式，相較于傳統(tǒng)的口服或注射方式，具有非侵入性、簡(jiǎn)單易行的特點(diǎn)，更為重要的是它能夠直接通過嗅覺神經(jīng)通路進(jìn)入大腦，繞過血腦屏障，直接遞送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

這不僅提高了外泌體的生物利用率，還避免了其在胃腸道和肝臟中的代謝損失。此外，鼻腔施用還具有起效快、副作用小等優(yōu)點(diǎn)

我們也是期待現(xiàn)有的研究可以早日開花結(jié)果，為眾多有需求的人帶來新的應(yīng)對(duì)策略。

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